Heilmittel gegen Krebs gefunden? Deutsche Wissenschaftler forschen an Wirkstoff

Mona Eichler Health-Redakteurin

Forschende aus Frankfurt und Würzburg haben einen Wirkstoff entwickelt, der bestimmte tumorauslösende Proteine nicht nur hemmt, sondern abbaut. Ist damit ein Heilmittel gegen Krebs gefunden?

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Inhalt
  1. Aurora: Hübscher Name, krankmachende Wirkung
  2. Was tun PROTAC-Moleküle?
  3. PROTAC gegen Aurora

Menschen erkranken nicht einfach so an Krebs. In der Regel verursachen tumorauslösende Proteine das bösartige Wachstum. Es ist ein Teufelskreis: Sind die Krebszellen einmal da, produzieren sie um ein Vielfaches mehr eben jener Proteine, durch die sie entstanden sind. Bisher versucht die Krebsforschung, Arzneimittel zu finden und einzusetzen, die die Funktion der krebsauslösenden Eiweiße hemmen.
 
Inzwischen gibt es einen neuen Ansatz: Wäre ein Heilmittel gegen Krebs gefunden, wenn man die tumorauslösenden Proteine nicht hemmen, sondern vernichten könnte? Deutschen Wissenschaftlern ist auf diesem Gebiet der Forschung jetzt ein Durchbruch gelungen.

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Aurora: Hübscher Name, krankmachende Wirkung

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universitäten Frankfurt und Würzburg haben ein bestimmtes tumorauslösendes Protein in den Fokus ihrer Forschungen gestellt: Aurora. Das Protein, das in der Biochemie Aurora-A-Kinase heißt, wurde schon vor Jahren als Auslöser bestimmter Krebserkrankungen – darunter Brustkrebs, Leukämien, Tumore im Kindesalter und Prostatakrebs – entlarvt. Dass Aurora übersetzt "Morgenröte" bedeutet, darf also durchaus als zynisch verstanden werden. 

Mithilfe sogenannter PROTAC-Moleküle soll Aurora in Zukunft nicht etwa nur gehemmt, sondern ausgeschaltet werden.  

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Was tun PROTAC-Moleküle?

PROTAC steht für "Proteolysis-Targeting Chimeras", was mit "auf die Proteolyse abzielende Moleküle" übersetzt werden kann. Gemeint sind Wirkstoffe, die bestimmte Proteine abbauen (Proteolyse) und damit vernichten können. 
Der Vorgang lässt sich über mehrere Schritte hinweg erklären. PROTAC-Moleküle haben zwei Arme: Der eine Arm bindet sich an das anvisierte Protein (beispielsweise das tumorauslösende Aurora-Protein), der andere an ein Protein namens E3-Ubiquitin-Ligase, mit dem er das Zielprotein markiert. Damit wird die Zersetzung des anvisierten Proteins ausgelöst: Zum einen ist Ligase ein Teil der zellulären Müllabfuhr, zum anderen setzt Ubiquitin das Zeichen, dass eine bestimmte Zelle geschreddert werden kann. Das Schreddern übernimmt der Proteinkomplex Proteasom. Ist das erledigt, wird das PROTAC freigegeben und der Prozess beginnt von Neuem. Das Molekül wandert zum nächsten Zielprotein und markiert auch dieses für den Zerlegungsprozess. 

So können PROTACs zumindest in der Theorie jedes nur erdenkliche Protein ausschalten – auch jene 80 Prozent krankheitsauslösender Proteine, die in der Medizin bisher als "undruggable", also als nicht behandelbar gelten. Der Wissenschaft muss es allerdings gelingen, bestimmte PROTACs für bestimmte krankheitsauslösender Proteine zu entwickeln – eins gegen alle funktioniert nicht. 

PROTAC-Moleküle wurden bereits 2001 entdeckt. Damals hielt man die Eiweiße allerdings eher für ein unbedeutendes Phänomen als für das Heilmittel gegen Krebs. Erst 2015 konnten Wissenschaftler drei wirksame PROTACs präsentieren. 

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PROTAC gegen Aurora

"Wir haben einen PROTAC für Aurora entwickelt", konnte Dr. Elmar Wolf, Forschungsgruppenleiter am Biozentrum der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) jetzt bestätigen. Er und sein Kollege Stefan Knapp, Professor für Pharmazeutische Chemie an der Goethe-Universität Frankfurt waren federführend bei den aktuellen Forschungen. Die Vorgehensweise des Aurora-PROTACs beschreibt der Wissenschaftler wie folgt: "Der Tumor braucht bestimmte tumorauslösende Proteine, die man sich wie Seiten in einem Buch vorstellen kann. Unsere PROTAC-Substanz reißt nun die Seiten 'Aurora' heraus und vernichtet sie mit Hilfe der Protein-Abbau-Maschinerie, die jede Zelle besitzt, um alte und kaputte Proteine abzubauen." 

Die Ergebnisse der aktuellen Untersuchungen sind in der neuesten Ausgabe der Fachzeitschrift "Nature Chemical Biology" nachzulesen. Professor Stefan Knapp ergänzt: "Eine Blockade der Aurora-A-Kinase-Aktivität ist nicht erfolgversprechend – so hat es bisher noch keiner der vielen klinisch getesteten Hemmstoff-Kandidaten in die klinische Zulassung geschafft. Mit unserer PROTAC-Variante inhibieren wir die Aurora-A-Kinase über einen anderen, sehr effektiven Wirkmechanismus, der neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen könnte."

Erste Tests waren erfolgreich: Krebszellen, die zuvor im Labor kultiviert worden waren, baute der Aurora-PROTAC komplett ab. In einem nächsten Schritt soll das vermeintliche Heilmittel gegen Krebs in Tierversuchen getestet werden. 

Quellen:
Ein Schredder für den Krebs: Substanz mit neuem Wirkprinzip gefunden, in: aktuelles.uni-frankfurt.de
PROTAC-mediated degradation reveals a non-catalytic function of AURORA-A kinase, in: nature.com
PROTAC-Technologie: Proteine in den Abbau zwingen, in: pharmazeutische-zeitung.de
PROTACS: Proteinkiller – die neuen Wundermedikamente?, in: spektrum.de

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